We are grateful to Dr Wang-Tso Lee for the translation to Chinese of the Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of AADCd

Consensus guideline for the diagnosis and treatment of aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency


芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症诊断和治疗的共识指南
摘要:
芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADCD)是一种少见的常染色体隐性神经代谢疾病,可导致 严重的血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素联合性的缺乏。这种病发病于生命早 期,主要临床症状有低张力、运动障碍(眼震危象、肌张力障碍和运动障碍)、发育迟缓 和自主神经症状。在这共识的指导方针中,国际神经递质相关疾病问题工作组的代表和患 者代表评估了所有可用于诊断和治疗 AADCD 的证据,并使用 SIGN 和 GRADE 方法提出了 建议。面对有限的确凿证据,我们针对临床诊断、实验室诊断、影像学和脑电图、内科治 疗和非药物治疗提出了切实可行的建议。此外,我们还确定了需要进一步研究的课题。我 们相信这项指引将改善全球对 AADCD 病人的照顾,同时促进对这种罕见疾病的普遍认 识。
 
 
背景:
芳香族 L-氨基酸脱羧酶(EC4.1.1.28)是合成单胺类神经递质 5-羟色胺和多巴胺的最终酶,而 多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。AADC 缺乏症(AADCD;OMIM 608643)是一 种罕见的常染色体隐性神经代谢疾病,导致严重的血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上 腺素的联合性的缺乏。自 1990 年以家族为单位进行初步描述以来,大约有 100 名患者在 病例报告或病例系列中被描述。AADCD 的全球发病率尚不清楚,也没有新生儿筛查项目, 但它在某些亚洲人(尤其是台湾人和日本人)中更为普遍,这可能是由于首发效应。症状 发作通常发生在出生后的前几个月。大多数患者表现出严重的表现,早期发病,出现低张 力、眼震危象、上睑下垂、肌张力障碍、运动障碍、发育障碍和自主神经功能障碍。另 外,少数患者只有轻度表现。
 
由于 AADCD 的稀缺性,国际临床专家有限。治疗反应往往令人失望,而且治疗策略在单 个专家之间有所不同。有些病人使用不同的药物治疗,而另一些则只接受一、两种不同的 药物治疗。一小部分患者对左旋多巴或多巴胺激动剂反应良好,但大部分的患者无反应或 反应差。对于大多数患者来说,治疗反应是不可预测的。
 
为了改善对包括 AADCD 在内的神经传递物质相关障碍患者的治疗,2013 年成立了国际神 经递质相关障碍工作组(iNTD)。这个工作组是由来自 24 个国家的 38 个神经代谢中心组 成的一个不断扩大的全球性工作组。此外,它拥有一个病人信息登记簿,目的是通过汇集
所有出版的证据和领先的专家中心的经验,为神经递质相关疾病制定一致的护理指南。这 项关于 AADCD 的诊断和治疗的指南是由 iNTD 制定的第一个指南。
 
本指南是由苏格兰校际指南网络(SIGN)方法开发的,我们在系统回顾文献和 iNTD 指南 工作组的共识会议的基础上,提出了 AADCD 的主要临床症状、诊断和管理的建议策略。 该指南为代谢专家、儿童和成人神经科医生、儿科医生、重症监护专家、护士和护理 AADCD 病人的辅助医疗专家制定的。
 
方法:
一个执行委员会(TO(主席)、TW(秘书)、MM 和 KJ)被任命负责监督准则制定进程,并作为 侧重于不同专题的分组间的协调作用。该工作组由来自欧洲国家、美国和台湾的 13 名儿 童神经学家(TW、GH、BA、AC、MK、WL、RP、TP、VL、MMa、PP、MW、TO)、5 名 生化学家(MM、NB、RA、SH、MV)和 1 名研究项目经理(KJ)组成。所有小组成员都 隶属于 iNTD 并均有诊断和治疗 AADCD 的经验。此外,欧洲 AADCD 患者组织(LF,AADC 研究信托)的一名代表参加了指南的制定。最后, 指南的最终版本在发表前有参考两名外 部的神经代谢和运动障碍的专家(荷兰的 Ron Wevers 和澳洲的 Russell Dale) 和另外一个非 神经科医师的意见。2014 年 11 月(伦敦,联合王国)在 AADC 研究信托会议期间举行了 一次初步指导方针工作组会议。启动会议在西班牙巴塞罗那举行(2015 年 2 月)。在德 国海德堡(2015 年 9 月,仅限执行委员会)、意大利威尼斯(2015 年 11 月)举行了进一 步的面对面会议,并在 2016 年 5 月(英国伦敦)AADC 研究信托会议期间举行了最后总结 会议。

上图表示 AADC 缺乏时 5-羟色胺、儿茶酚胺的生物合成和降解,以及代谢障碍。简化的 5羟色胺、儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)的生物合成和分解以及褪黑激素 的合成。辅助因子(BH4、PLP、Cu)和甲基端(SAM)以虚线连接到各自的酶上。虚箭头 不显示中间步骤。由 AADC 缺乏引起的代谢阻滞被显示为一条红色的线条。分隔线以上的 代谢物增加了,分隔线以下的代谢物减少了,两者均用红色的箭头表示。5-MTHF 在由左 旋多巴至 3-OMD 代谢中的意义以一种简化的方式显示出来。去甲肾上腺素和肾上腺素仅 在外周被分解为 NMET 和 MET。在脑脊液中,去甲肾上腺素和肾上腺素的主要代谢产物是 MHPG。

缩写:AADC:芳香族 l -氨基酸脱羧酶;
             BH 4:四氢生物蝶呤;
             COMT:邻苯二酚 O-甲基转移酶;
             CSF:脑脊液;
             Cu::铜;
             DβH:多巴胺β -羟化酶;
             DOPAC:二羟基苯乙酸;
             HCys:同型半胱氨酸;
             5-HIAA:5-羟基吲哚乙酸; 
             5-HTP: 5-羟色氨酸;
             HVA: 高香草酸; 
             L-Dopa: 3,4-二羟基苯丙氨酸;
             MAO:单胺氧化酶;
             MET:间甲肾上腺素;
             Met:腺苷蛋氨酸;
             MHPG:3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇;
             3MT:3-间胺;
             5-MTHF: 四氢叶酸甲酯; 
             NMET:去甲肾上腺素;
             3-OMD:3-O-甲基多巴; 
             Phe:苯丙氨酸;
             PhH:苯丙氨酸羟化酶;
             PNMT:苯乙醇胺 N-甲基转移酶;
             SAH: S-腺苷基高半胱氨酸; 
             SAM:S-腺苷甲硫氨酸;
          TH:酪氨酸羟化酶;
            TrH:色氨酸羟化酶;
            Tryp:色氨酸;
            Tyr:酪氨酸;
            VLA:香草乳酸;
            VMA:香草扁桃酸:
            Vit B6:维生素 B6
 
关键问题
在启动会议期间,指南小组讨论并完善了由 TW 和 TO 编纂的主要问题的初步清单。小组 成员分成亚小组,集中讨论下列事项:(I)临床表现;(IIa)诊断:实验室检查。(IIb)诊断:影 像学检查;(III)治疗;(IV)并发症和长期管理;(V)社会问题和转归;及(VI)特殊情况。关于 关键问题的最后清单,见补充文件 1:表 S1。
 
系统文献检索
2015 年 12 月,在 Pubmed 数据库、Cochrane 数据库和 Cinahl 数据库上,以“芳香 l-氨基酸 脱羧酶缺乏症”和“AADC 缺乏症”作为检索词,对 AADCD 进行了系统的文献综述的寻找。此 次没有使用语言或资料筛选器。AADC 研究信托基金官方网站上的文献资料库中适用的文 章也有搜索。Brun 多案例报告中的参考文献也进行了筛选。此外,也使用 Pubmed 搜索 词”单胺类神经传递物质障碍”搜索关于单胺类神经传递物质缺乏的综述,限制词为评论, 英语,1990 年。世卫组织临床试验登录数据以及美国国立卫生研究院临床试验登录数据 也有搜寻。最后,综论和大系列个案报告中的参考文献中也有进一步搜寻,同时指南小组 的成员有被要求提出相关书籍章节用于参考。由于关于 AADCD 的出版物数量有限,我们 也纳入了海报或专题讨论会的会议摘要,但前提是这些海报或专题讨论会的会议摘要并未 发表于出版物。包含文献搜索结果的流程图可以在附加文件 2 找到:图 S1。
 
分级的证据和建议
分级指南是根据 SIGN 制定。为了评价证据的质量和确定建议的强度, SIGN 致力于 使用 GRADE 方法。个别研究的证据强度从 4 (最低) 到 1 ++ (最高)的范围内评分(表 1)。具体的结果 (如某种特定药物对低张力的影响) 用一些程度的证据 (非常低、 低、中或高) 描述。建议则区分为强烈 (赞成或反对)、有条件 (赞成或反对) 或建议 进一步研究 (表 2)。此外, 根据指导发展小组的临床经验, 制定了良好的实践要点 (GPP)。相关文献至少由两名指导工作组成员进行了评估。在会议之前和期间, 指导 小组成员会受训使用 SIGN/GRADE 方法去标准化评价文献。在准则小组会议期间则 讨论了所有建议, 以达成一致意见。
 
免责 声明
本指南的目的是改善对 AADCD 患者的护理, 并根据现有的最佳证据。然而, AADCD 是一种非常罕见的疾病, 证据的主文包括许多非分析性研究和病例报告。因此, 许多 建议反映了专家意见。这一准则的目的是为照顾 AADCD 病人的医护人员提供坚实 的照顾基础, 但绝不能取代明智的、现有的临床照护。
 
 
第一部分: 临床表现
报告数目;文献检索
除了 Brun 在 2010 年的多病例系列中报告的 78 例患者 [2],另有 39 例患者收集于 13 份报告中。另外 22 个案部分被描述在会议摘要中, 但不能确定地被区分是否为单独 患者。因此, 到目前为止, 已经描述了 117 到 139 个 AADCD 患者, 其中 117 例患者被 用来计算病人的特征。临床信息的完整性以及所提供的生化学和分子数据在所有文 献报告之间有很大差异。总共有六个家庭含多位受影响的成员被报告。在 117 例 明确认定为 AADCD 的患者中, 56 例为男性, 42 为女性, 19 的性别未见报告。
 
患者的种族
许多报告的患者(50/117)是亚洲人。据了解,在来自于南方的华裔中,AADCD 的患病率 较高,尤其是来自于台湾和日本者,这可能因为始祖效应变异 IVS6+4A>T 所致[4].另外报告 的其他种族有:高加索人(n=33)、阿拉伯人(n=4)、伊朗人(n=1)和犹太人(n=2)。另外 21 个 案则没有关于患者种族血统的确切描述。
 
表 1 按标志分列的证据等级
证据等级
1++   高品质整合分析、对随机对照试验或者具有极低的偏倚风险的随机对照试验作系统性 回顾
1+    良好的整合分析、系统性回顾、或具有低偏差风险的随机对照试验
1- 整合分析、系统性回顾、或具有高偏差风险的随机对照试验
2++   高品质的病例对照或世代研究的系统性回顾,高品质的病例对照研究或世代研究且具 有很低的干扰因素或偏差风险并且有很大概率存在因果关系
2+    良好的病例对照或世代研究,且具有低干扰因素或偏差风险并且有中等机会存在因果 关系
2-     病例对照或世代研究,且具有高干扰因素或偏差风险并且有可能不存在因果关系
3      非分析性研究,例如案例报告、案例系列
4      专家观点
 
表 2  按 GRADE 的建议
判断—建议
不良后果明显超过预期结果 ----- 强烈建议反对
不良后果可能会超过预期后果 -----有条件性的建议反对
结果利弊相当或者不确定 ----- 建议进行研究和条件性的建议仅限于临床试验使用
预期结果可能超过不良后果 ----- 有条件性的建议
预期结果明显超过不良后果 ----- 强烈建议
 
R#1 (强): 由于一始祖效应变异(IVS6+4A>T)的存在,中国/台湾/日本血统者应对 AADCD 的存在更警觉。
 
发病年龄和确诊年龄
症状和体征出现的年龄仅在 68 例病例中得到明确记录,约在出生后的第一年内(平均 2.7 个月,SD±2.7)。11 例患者在新生儿期出现低张力或张力松弛。根据现有数据(大部分 为第 3 级,报告症状的方法不标准),无法明确说明 AADCD 的每一种症状的确切发病年 龄和持续时间。表 3 总结了从已发表的病例中获得的关于症状发作的最佳数据。尽管 AADCD 症状出现较早,但平均诊断年龄为 3.5 岁(中位数 13 个月,范围 2 个月–23 岁, 26%资料缺失)。
 
主要症状和体征
AADCD 的主要症状有:低张力(出现 n=91,未出现 n=3,未提及 n=23),运动障碍(出现 n=99,未出现 n=3,未提及 n=15),发育迟缓(出现 n=84,未出现 n=1,未提及 n=32)和非 自主神经症状(出现 n=76,未出现 n=3,未提及 n=38)。所有主要症状的严重程度从轻 微到非常严重。低张力通常是躯干为主,有时伴有肢体张力增加。运动障碍最常被描述为 眼震危象(n=91)、肌张力不全(n=63)和动作功能减退(n=40)。最明显的自主神经症状为是眼 睑下垂、多汗和鼻塞。有 15 例患者出现低血压或直立性低血压,主要发生在儿童晚期或 青春期。14 名患者血压是正常的。运动障碍、自主神经症状和体征以及其他临床特征的 完整列表如表 3 所示。
R#2 (强):对于不明原因的低张力、运动障碍(尤其是眼震危象)、发育迟缓和自主神经 症状的儿童,AADCD 应被考虑。
 
其他神经学发现
9 例患者有癫痫发作。行为问题对于病人和他们的照顾者可能是一个大的负担,但文献中 对于这种行为问题没有明确的描述。据报道,41 例患者有此症状,主要表现为易怒、过 度哭闹、烦躁和自闭倾向。34 例患者有睡眠障碍(失眠和嗜睡)。一些患者可能患有严 重的睡眠呼吸暂停症,这可能是致命的(根据 WL 的个人观察)。在一些患者中存在昼夜 节律波动和睡眠后的改善,这是许多神经传递物质疾病病人的典型表现。神经学检查发 现,深肌腱反射可以减少,正常或增加。病理反射包括巴宾斯基现象有时也会被报道。
R#3 (待研究): AADCD 患者的行为症状和睡眠障碍应该得到更好的定义,以改善患者的照 护。
 
其他临床发现
胃肠问题在 AADCD 中可能很明显。症状包括腹泻、便秘、胃食道逆流和进食困难。许多 病人接受胃造口术并从中受益(专家经验)。经常有报告说,许多患者存在发育不良和身 材矮小。在 13 名患者中,在出生或生命的前五年,均有间歇性低血糖的报告。低血糖可 能在并发其他疾病时发生。1 例患者经 MRI 检查后出现低血糖和意识水平降低。另外, AADCD 患者中没有关于生长激素缺乏、甲状腺缺乏或其他激素缺乏的报道。
 
基因表型谱和临床病程
根据临床描述,病例大致分为轻度(生长发育的轻微延迟,运动无需借助外力,轻度智力 障碍)、严重(没有或非常有限的生长发育,完全性外界依赖)和中度(介于两者之 间)。6 例可分为轻症、15 例为中度和 82 例为重度。有 14 例患者临床资料不足。重要的 是,轻度的表型可以只出现主要的自主神经症状(腹泻,阵发性低血糖,鼻塞)而没有明 显的运动障碍。两名成年姐妹有一非常不典型的临床病程,出生时张力减退, 婴儿期有中 等到严重的运动发育迟缓,在童年时仅表现为轻微到中度的症状,在青春期有改善。另外 两名在成年时期被诊断的患者在青春期并没有表现出短暂的改善,而是表现出恶化的临床 症状。在一些患者中,会出现能力的退步,例如言语能力的退化。但在大多数病例中,没 有出现明显的进行性临床病程和功能丧失。运动功能下降有时是由其他因素,如关节挛 缩。
R#4(条件性)AADCD 的临床表现范围很广,可以从重度到轻微。无明显运动障碍的自主 神经症状患者也应考虑 AADCD。
R#5 (强):AADCD 患者的临床病程不太会恶化,如果发生了恶化应考虑其他疾病。
 
表 3:AADC 缺乏症的症状和体征
1.中枢神经系统                        新出生儿           婴儿           儿童           青少年               成年人
(1)肌力调节 
          松软儿                                   +                        ++
         肌张力减退(主躯干)      +                       ++                 ++                 ++                         ++
         头部控制不良                       +                         +                   +                    +                           +
         肌张力增高(主四肢)       +                        +                   +                   +                            +
(2)运动障碍
         运动障碍(舞蹈病,手       ±                       +                    +                   +                            +
        足徐动症,运动机能亢进)
        肌张力不全                                -                      ++                  ++                  ++                        ++
         眼震危象                                   ±                      ++                  ++                  ++                       ++
         运动功能减退和/或                ±                      ++                  ++                  ++                       ++
         动作迟缓
           肌阵挛                                      ±                        ±                     ±                     ±                       ±
          震颤                                            ±                        ±                     ±                     ±                       ±
(3)发育迟缓
           运动发育迟缓                          ±                        ++                  ++                   ++                     ++
           认知发育迟缓                                                      ±                    +                     +                       +
            语言发育迟缓                                                     ±                     +                     +                       +
(4)行为障碍
          躁动                                             ++                      ++                    +                     +                       +
         自闭特征                                                                                   ±                     ±                       ±
          烦躁/情绪问题                            ±                         ±                    ±                     ±                       ±
          过度哭闹                                       +                        ++                   +                      -                        -
(5)睡眠障碍
           失眠或者嗜睡症                                                    +                     +                     +                      +
(6)其他
            癫痫发作                                   -                           ±                      ±                     ±                         ±
            疲惫状况                                   ±                          ±                       ±                      ±                        ±
            昼夜变化                                                               ±                        ±                     ±                        ±
            构音障碍                                                                                         ±                     ±                         ±
            眼睛注视不良                                                      +                        +                      +                        +
            惊吓反应 增加                          ±                         ±                        ±                      ±                        ±
2.自主神经系统
(1)眼睛
           眼睑下垂                                    +                           +                        +                       +                        +
           瞳孔缩小                                    ±                           ±                         ±                       ±                       ±
(2)上呼吸道
            鼻塞                                            -                            +                         +                       ±                      ±
            过度流涎                                   -                            +                         +                         ±                    ±
             喘鸣                                           ±                           ±                        ±                         ±                    ±
(3)皮肤
           过度出汗                                    -                            +                         +                          +                   +
(4)稳态
           体温不稳定                                +                           +                         +                          +                   +
(5)心血管系统
           体位性低血压                           -                              -                        ±                           +                  +
          心动过缓                                     ±                            ±                       ±                          ±                     ±
          心律失常                                    ±                             ±                       ±                         ±
(6)胃肠道系统
           腹泻                                           ±                             +                        +                          +                    ±
           便秘                                           ±                              +                       +                          +                    ±
3.代谢和内分泌系统
(1)低血糖                                      ±                              ±                        ±                           -                     -
(2)高泌乳素血症                         ±                            ±                        ±                            ±                   ±
4.整体问题
(1)喂食/吞咽困难                        +                           +                        +                            +                    +
(2)胃食道逆流                              +                          +                          +                          ±                     ±
(3)其他胃肠问题                        +                            ++                         +                        +                     +
(4)发育停滞                                 ±                           +                         +                           +
(5)挛缩                                         -                            -                            -                          ±                      ±
(6)手足过小                                ±                         ±                          ±                             ±                     ± 
 
表型与基因型的关系
在 AADCD 中,有超过 50 种不同类型的 DDC 基因突变,但不能建立明确的基因型/表型相 关。然而,IVS6+4A>T 型患者(共 36 例,其中 26 例为纯合子型)都有严重的表现,除了 有两个合并杂合型 p.[R285W];[IVS6 +4A>T]的姐妹,她们伴随轻度到中度的临床表征,且对 治疗有反应。变异表型 p.[R285W],c.[853C >T]没有在其他患者中被报告。性别与表型无关 (72%的女性和 77%的男性表现型严重)。
 
有证据显示两个 L-多巴结合位点变异的家系中的基因型和左旋多巴治疗反应有相关性。三 个有纯合子 p.[G102S],c.[304G>变异体的兄弟姐妹,在左旋多巴治疗开始后可以独立行走 (n=1)或在辅助下(n=2)行走,表现出肌张力障碍、躯干张力减退和语言能力的改善, 并且这些病例在文献中有广泛的代表性。最近,一位有其他变异表型影响左旋多巴结合位 点 p.[R347Q];[R160W],c.[1040G>a];[478C>T]的患者,对左旋多巴也有良好的反应。目前, AADCD 中其他 DDC 基因变异的治疗意义仍在探讨中。
 
轻度、中度、重度患者脑脊液的生物胺值存在重叠,而生化(CSF)与临床表型无明显相关 性。血浆 AADC 酶活性与临床表型无关;在轻、重度病例中,它都可能低于检测限值。
R#6(条件性):AADCD 中没有明确的基因型/生化或临床表型相关性,只有纯合的 IVS6+4A>T 剪接变异与迄今为止报道的严重表型相关,以及与 L-多巴反应性相关的罕见的 L-多巴结合位点变异。
 
Part IIa:诊断:实验室检查
关键诊断试验:脑脊液、AADC 活性和基因检测
腰椎穿刺
AADCD 中典型的脑脊液变化包括:(1)低的 5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA),高香草酸(HVA)和 3-甲 氧基-4-羟基苯甘醇(MHPG); (2) 正常蝶呤,包括新喋呤和生物喋呤在内,(3)高浓度的 3-O甲基多巴(3-OMD)、L-多巴和 5-OH-色氨酸(5-HTP)。这反映了 AADC 上的代谢阻滞(图 1)。99%的患者出现低 HVA 和 5-HIAA。仅有两个轻度表现的姐妹有正常的 HVA(124 和 169nmol/L;参考值 98-450nmol/L),其中一个还有正常的 5-HIAA(50nmol/L;参考值 45135nmol/L)。两个病人 3-OMD 和-5-HTP 均升高,MHPG 降低。仅 1 例患者 MHPG 正常, 而 HVA 和 5-HIAA 下降。正常脑脊液的蝶呤测定值(包括新蝶呤、二氢生物蝶呤和四氢生物 蝶呤)是鉴别 AADC 和四氢生物蝶呤疾病的关键。
 
AADCD 的脑脊液表现可能类似 PNPO 缺乏症,PNPO 缺乏症中 AADC 的继发缺乏是由于 PLP 辅助因子缺乏引起的。然而,在此疾病的额外发现是脑脊液中非常低的 PLP 以及甘氨酸和 苏氨酸的上升。此外,PNPO 缺乏症的临床表现,即严重的新生儿癫痫性脑病,与 AADCD 的临床表现不同。
 
仅有 1 例 AADCD 患者的脑脊液中的 5-甲基四氢叶酸(5- MTHF)轻度降低,有 3 例患者在接 受 L-多巴治疗时 5-MTHF 水平下降。有人提出,这可能是由于因为左旋多巴浓度增加导致 的脑脊液中的 s-腺苷甲硫氨酸(SAM)减少,但其他患者未进行过 5-MTHF 脑脊液测量。
 
神经递质代谢物的分析是在有限的几个专业实验室进行的。有关 iNTD 附属实验室的在线 名单,请参见[8].应严格按照标准化程序收集和处理脑脊液,以确保结果的正确解释。评 论请见 Hyland[52].
R#7 (强):AADCD 可用脑脊液测量结果来进行诊断。脑脊液中的特异性测量应包括核心代 谢物 HVA、5-HIAA、3-OMD、L-多巴、5-HTP 和蝶呤。如果有 5-MTHF 和 PLP,也应该进行 测量。降低的 5-HIAA 和 HVA,升高的 3-OMD,左旋多巴和 5-HTP,与正常蝶呤,表示为 AADCD。
R#8(GPP):脑脊液测量应包括标准测量(细胞、蛋白质、葡萄糖、乳酸)。应严格按照 标准化程序收集和处理脑脊液,以确保结果的正确性。
 
AADC 在血浆中的活性
可以利用以左旋多巴和 5-HTP 为受体,进行血浆中 AADC 活性的测定。由于左旋多巴具有 较高的分析产率,故采用左旋多巴作为标准方法。报告血浆 AADC 活性测定结果的所有 57 篇论文都描述了 AADCD 患者的 AADC 活性降低。在大约 30%的报告病例中,AADC 活性低 于检测限度。1 例患者残留酶活性最高是 12pmol/mL/min(正常的下限值的 33%)。杂合 子携带者的 AADC 活性也降低(正常的 35-40%)。有关执行 AADC 活性分析的 iNTD 附属 实验室的在线列表,请参见[8]
R#9(强):AADCD 可以透过严重血浆中 AADC 活性降低来诊断。杂合子携带者血浆 AADC 活性中度降低。
 
分子生物学诊断
到目前为止,大约 50 种引起疾病的 DDC 变异被报道:39 种替代变异,2 种无意义型,5 种缺失,1 种插入变异和 4 种剪接变异。有关 DDC 变体的最新列表,请参见 PNDdb 上的 在线特定数据库.仅有 2 例 AADCD 患者的 CSF 表现和血浆中 AADC 活性降低,尽管 Sanger 分析了编码区、外显子/内含子边界和侧翼非翻译区,但没有发现 DDC 基因的变异。在另 外两个病人(兄弟姐妹)身上,具有典型的脑脊液变化和非常低的血浆 AADC 酶活性,但 只有一个变异被检测到。在这些情况下,我们推测第二个变体可能是在内含子,启动子区 域内,或是发生杂合的缺失或复制,而目前的标准诊断技术是检测不到的。最近有两篇报 道透过全外显子定序检测诊断了 AADCD。
R#10(强):在大多数患者中,AADCD 可以透过基因确认。
 
关于关键诊断测试的结论陈述
R#11(强):诊断 AADCD 有三个核心诊断关键:
(1)脑脊液 5-HIAA、HVA 和 MHPG 水平较低,3-OMD、L-多巴和 5-HTP 水平升高以及正常的 蝶呤水平
(2)DDC 基因中杂合或纯合的致病变异
(3)血浆中 AADC 酶活性降低
诊断 AADCD,必须进行基因测试,以上三项至少符合两项。
R#12 (强):如果第一步就进行基因诊断(例如进行全外显子定序检测或测试受影响的家庭成 员),则另外应测量血浆 AADC 酶活性和/或脑脊液中神经传递物质代谢物来完成确认。
R#13(条件性):如果条件允许,我们建议对这种罕见的疾病患者进行所有三个关键的诊 断测试。
R#14 (GPP):CSF 分析和血浆 AADC 活性测定的结果在基因检测结果出来之前通常是可用 的。不应该等待基因确认再开始治疗。
 
AADCD 的其他诊断性检测
1.泌乳素
在多巴胺合成障碍中,血液中的泌乳素会增加,因为多巴胺是泌乳素分泌的抑制剂。泌乳 素的结果在 13 例 AADCD 患者有报告,其中 6 例患者血清泌乳素升高,其余均正常。指南 会议成员报告了多个 AADCD 患者有正常泌乳素(未发表的观察)。
R#15(待研究):血液中正常泌乳素水平并不排除 AADCD。为了更好地理解这一机制,我 们建议进一步研究这一主题。
 
2.血液中的神经传递物质(代谢产物)
15 名患者全血血清素水平有被报告且都下降。只有极少数患者中,单胺类和单胺类代谢 物(左旋多巴、3-OMD、香草酸、HVA、香草酰扁桃酸(VMA)、MHPG、去甲肾上腺 素、肾上腺素和 5-HTP)有被报告,因此无法对这些检查的诊断准确性作出结论。血浆测 量不能取代脑脊液测量。
R#16 (强):血液中儿茶酚胺代谢物的测定在日常临床实践中没有用处,因为它既不能用于 诊断也不能排除 AADCD。
 
3.干血斑中 3-OMD 的测定
一份报告研究了 15 例患者的干血斑(DBS)检测到 3-OMD 的值显示至少增加了 15 倍。在 6 名新生儿患者中,其值显示 3-OMD 水平非常高。然而,在缺乏 PNPO 的情况下,3-OMD 也会增加。目前没有关于这个问题的其他报告。如果(新生儿)筛查能够可靠地诊断 AADCD,这将极大地改善目前经常遇到的诊断延迟。台湾地区目前正在进行新生儿 AADCD 筛查的临床试验。
R#17 (待研究): DBS 分析用于新生儿 AADCD 筛查的 3-OMD 的开发、诊断准确性和成本效益 的技术有待进一步研究。
 
4.尿中神经传递物质代谢产物的测定
AADCD 患者通过有机酸分析会出现尿香草酸(VLA)水平的增加。然而,如果不是在专门 的实验室中特别检查的话,这个升高通常是微小的,并且容易被遗漏。AADCD 患者尿中多 巴胺、HVA 和 VMA 作为生物标志物不可靠,因为它们要么是正常的,要么是减少的,也
可以是增加的。这是由于肾脏内非常高的 AADC 活性,说明有足够的残余 AADC 活性形成 多巴胺及其代谢产物。
R#18(条件性):如果尿 VLA 增加,应考虑 AADCD。然而,正常水平并不排除诊断。
R#19 (强):尿中儿茶酚胺代谢物的测定在临床上不能作为诊断,因为它既不能诊断也不能 排除 AADCD。
 
5.其他诊断性检测
褪黑激素是由血清素形成的,在 AADCD 中会降低。从理论上讲,它是这个病的一种可能 的诊断工具,但是目前还没有关于褪黑激素测量的报告。最近的一篇报道利用血浆样本全 代谢物辅助途径筛选出 1 例 AADCD 患者,并显示了 3-OMD 增加。在服用左旋多巴/卡比 多帕的受试者中也发现了这种现象。
R#20 (待研究): 褪黑激素和特定的 AADCD 相关标志物作为诊断的可能增加了我们对 AADCD 的认识。
 
Part IIb 影像学和脑电图诊断
1.脑部 MRI
38 例(36 个 MRI,2 个 CT)有做脑显像,25 例正常。其余病例中,异常表现为:弥漫性 轻度脑萎缩,皮质萎缩,前额叶体积缩小伴髓鞘正常和基底节正常,双侧额和左顶叶区局 灶性脱髓鞘改变,白质软化,白质退行性改变、胼胝体变薄、侧脑室扩大、脑白质病变和 低髓鞘发育。由于无特定的 MRI 表现,影像学检查对 AADCD 的诊断并无帮助。然而,在 对神经发育迟滞患者的检查中,影像学作为排除其他条件的鉴别诊断通常是必要的。遵循 良好的临床护理标准,如果疑似 AADCD 的患者其临床病程越来越不像时,则必须进行神 经影像学检查(另见 R#5)。
R#21(条件性):诊断 AADCD 不需要常规检查脑部 MRI。
R#22 (GPP): 在对神经发育迟缓患者进行检查时,以及如果疑似 AADCD 的患者其临床病程 越来越不像时,则必须进行神经影像学检查。
 
2.脑电图(EEG)
在 28 例 EEG 中正常者 21 例。在其余的病例中,所描述的异常包括:有一临床表现出癫痫 的患者有癫痫放电波,3 例无明显癫痫患者有癫痫放电波(阵发性放电、(多焦)尖波、 多棘波),无特异性变化,和快波或慢波。EEG 不是诊断 AADCD 的必要性检查。然而, 如果临床上怀疑有癫痫,可以用 EEG 检查,以区分眼震危象和癫痫,或用于神经发育迟缓 的一般检查。
R#23 (条件性): EEG 不是诊断 AADCD 的必要性检查。
R#24 (GPP): 如果临床上怀疑有癫痫,可以用 EEG 检查,以区分眼震危象和癫痫,或用于神 经发育迟滞的一般检查。
 
3.其他影像学手段
1 例患者做了 18F-FDG 脑 PET 扫描,发现了前额叶皮质和双侧基底神经节的吸收减少。据 报道,3 例患者在 PET/ CT 上的纹状体吸收(FDOPA)很低,经基因治疗后增加。在 AADCD 中 没有关于 DAT 扫描的公开报道。
R#25(研究):其他成像方式(FDG PET、FDOPA PET、DAT 扫描)在常规临床照护中没有角色, 但可使用于研究中,例如用于评估基因治疗的有效性。
 
治疗:
IIIa 药物治疗
根据文献证据,考虑相关结果判断后,给予的临床应用的建议为:多巴胺激动剂,单胺氧 化酶(MAO)抑制剂,磷酸吡哆醛,吡哆醇,抗胆碱能药,叶酸,左旋多巴,L-碳化物多 巴,L-无碳化物多巴, 5-羟基色氨酸, 苯二氮卓类,褪黑素和选择性 5 -羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)。而缺少足够的文献支持使用儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。证据显示其对 预后的帮助低或非常低。目前还没有 AADCD 的临床试验有注册。
 
多巴胺受体激动剂
多巴胺激动剂直接激活突触后多巴胺受体。麦角衍生的多巴胺受体激动剂(硫丙麦角林和 卡麦角林)伴有强的 5-羟色胺能激动作用,会造成心瓣膜病、和其他纤维性并发症,所以 不能应用于 AADCD。麦角衍生而无 5-羟色胺能激动作用的多巴胺受体激动剂,如溴隐亭, 尽管被发现偶有与剂量效应有关的肺,腹膜后和心包/心脏纤维化不良反应,有较低的风 险。非麦角衍生的多巴胺受体激动剂有:普拉克索,罗匹尼罗,罗替戈汀(皮肤贴片)和阿 朴吗啡(皮下注射)。这些非麦角衍生药物发生纤维化不良反应风险的可能性非常低。在 58 例使用多巴胺激动剂 AADCD 病例中,溴隐亭使用最多 (26 例),其次是硫丙麦角林(11 例),而非麦角衍生的多巴胺受体激动剂使用较少(4 例使用普拉克索,4 例使用罗替戈汀, 2 例使用罗匹尼罗)。一位病人使用卡麦角林。另外 9 例患者没有提到使用那种多巴胺激动 剂。
据报道,溴隐亭,普拉克索,罗替戈汀皮肤贴片和硫丙麦角林对症状(如头部控制力的改 善,肌张力减退,眼震危象,自主运动和自主神经症状)有效。此外,中性效应也有被报 道。已被报道的副作用有:易怒、体重下降、进一步恶化、呕吐,以及轻度到重度的运动
障碍。总得来说,利大于弊。重要地是,考虑到许多病人同时接受多种药物治疗,所以评 估单一药物的影响通常是不准确的。表 4 是多巴胺激动剂的使用剂量建议。
R#26(强烈) AADCD 的治疗中,多巴胺激动剂应该试用,其中非麦角衍生的多巴胺受体 激动剂优先使用。
R#27(强烈)由于纤维化并发症的高风险,卡麦角林和硫丙麦角林不能用于 AADCD 的治 疗
R#28(GPP)因为潜在的心脏纤维化的风险,在使用溴隐亭治疗前和治疗期间,应进行心 脏筛查。
 
MAO 抑制剂
MAO 抑制剂可以防止多巴胺及 5 -羟色胺的分解,从而增加单胺的量。在 AADCD 中,有 17 个研究中的 31 例描述了 MAO 抑制剂的作用。所有案例中的患者同时使用多巴胺激动 剂和(或)维生素 B6 治疗。使用的 MAO 抑制剂为曲尼丙嗪(14 例),司来吉兰 (7),苯乙 肼(1),或其他的(9)。而没有任何关于雷沙吉兰的研究。大多数研究都描述了至少有一 个临床症状的改善,如肌张力减退,其他则无作用。一些研究有的报告称没有任何临床改 善,例如 Anselm 等,或仅暂时改善。除了一名患者在停用反苯环丙胺时出现肌张力危 象,一名患者加重了眼震危象外,很少有副作用的报道。推荐剂量见表 4。
R#29(强烈)从生化角度来看,强烈推荐给 AADCD 患者 MAO 抑制剂治疗,虽然很少证据 能证明临床受益。
 
吡哆胺(VitB6)/磷酸吡哆醛(PLP)
磷酸吡哆醛是吡哆醇的活性形式,是 AADC 的辅助因子(图 1),因此,这几种维生素 B6 可有 效增加 AADC 酶的残留活性。吡哆醇比 PLP 更容易获得,更便宜,因此它是治疗 AADCD 中 最常用的。曾有对约 50 名患者的报道,但只有一项研究描述了磷酸吡哆醛的使用。吡哆 醇单药治疗仅报道了 8 例,其中仅一位患者(有轻度表型)显示明确的有利反应。那些合并 用药的患者有时会有较良好的效果。在 19 例患者中,完全没有明确的作用。当同时应用 左旋多巴与高剂量的吡哆醇,已被报道的副作用有胃肠道反应、睡眠问题和极度坐立不 安。长时间大剂量应用吡哆醇和 PLP 会导致可逆性多神经病变。药物推荐参考表 4 
R#30(强烈)从生化角度治疗上看,维生素 B6 被认为是一线用药,但由于可能有副作 用,要重视限制药物剂量。
R#31(条件性)从可用性和成本看,吡哆醇应优于磷酸吡哆醛应用,如果不能耐受,才尝 试磷酸吡哆醛。
 
另外的症状治疗:
抗胆碱能药物
抗胆碱药物(如苯海索、苯托品、比哌啶醇)通常用于治疗某些运动障碍,尤其是帕金森病 和肌张力障碍。尽管其确切机制未明确,仍被认为与多巴胺能和胆碱能通路之间的不平衡 有关。在 AADCD 中,它们可以是用于治疗自主神经症状、肌张力障碍、眼震危象等。抗 胆碱能药物的作用仅在 11 例合并其他用药(多巴胺受体激动剂和/或 L-Dopa 和/或吡哆胺和 /或 MAO 抑制剂)的患者中被提到。在大多数案例中,至少有一个临床症状得到改善, (如肌张力下降,过度出汗,肌张力障碍)。但据报道不是所有的病人都有利。有两篇文章 中报道了副作用,包括 1 例患者出现显着的镇静作用和另 1 例出现攻击行为。
R#32(条件性)在 AADCD 治疗可以考虑抗胆碱能药物,特别是治疗自主神经症状、肌张 力障碍、动眼神经危象
 
褪黑激素
关于在 AADCD 中使用褪黑素的证据非常有限。仅有 6 例被报道。有 2 例被报道有睡眠模 式的改善,1 例未见效果,3 例临床效果没有描述。虽然指南小组指出病人可能有短暂的 夜惊(未发表的观察)的副作用,但没有副作用被正式报道。从病理生理学角度看,用于睡 眠诱导障碍是合理的,因为褪黑素是由 5 -羟色胺形成的,因此在 AADCD 中有可能下降。 许多 AADCD 患者有睡眠障碍,未发表的指南小组的观察支持褪黑激素对这类病人的作 用。
R#33(条件性)对于 AADCD 的睡眠障碍,应考虑用褪黑激素治疗。
 
苯二氮卓类药物
在 AADCD 治疗中,使用苯二氮卓类药物的证据非常有限。因为只有 4 例报道了这种治 疗。在一个病人,氧异安定有轻微的改善肌张力障碍的作用。在另一个病人,安定(直肠给 药)能有效治疗延长时间的眼震危象。一般可以使用推荐剂量。
R#34(条件性)苯二氮卓类药物,尤其是间歇性给药,可以考虑在特定情况下使用,如在 持续的眼震危象、肌力障碍。
 
其他症状治疗
虽然没有专门评估α-肾上腺皮质激素受体鼻滴剂在 AADCD 中的使用的效果,但它在临床 治疗鼻塞有重要价值。为了降低长期使用的副作用,应用最低合适剂量。同时应注意局部 护理,如用含泛醇的药膏。在长期治疗中,间歇性使用局部类固醇(如氟替卡松;每个鼻孔 每天喷一次,持续 6 周;最多每年两次)可以恢复鼻滴剂的效果和减少必需剂量(专家意见)。
可乐定,一種咪唑啉和α2 受体激动剂,可用于易怒和睡眠障碍。推荐剂量,见表 4。肉毒 杆菌毒素注射剂可用于治疗肌张力障碍。对其用于 AADCD,我们有有限的临床用药经验
 
其他治疗观点
有或无卡比多巴的左旋多巴
AADCD 患者左旋多巴的水平已经很高,用左旋多巴治疗是违反常理的,因此仅在 10 例病 例中被报道使用。然而,4 例 L-多巴结合位点发生变异的患者可见 L -多巴的持续作用(见第 一部分)。据报道这些患者的副作用(腹泻和烦躁)是低的且和剂量有关。3 例认为没有改 善,还有 3 例没有报道效果。从病理生理学角度来看,在 AADCD 中使用卡比多巴(一种 AADC 抑制剂),有濳在的危险性。左旋多巴的剂量建议见表 4。对于用左旋多巴治疗的 病人,因消耗需额外关注并补充叶酸。
R#35(强烈)左旋多巴仅用于一线治疗 L -多巴结合位点变异的患者(例如 p.[G102S],p.[R347Q],p.[R160W])。理论上,首选无卡比多巴的 L-多巴为宜。
R#36(条件性)对于无 L -多巴结合位点变异的患者,如果其他治疗方案失败,可考虑左旋 多巴试验治疗。
R#37(强烈)左旋多巴治疗前后应检查 CSF 5-MTHF 水平。
 
活性叶酸
理论上,继发性大脑叶酸缺乏症可能会发生在 AADCD 中,此因过多的左旋多巴甲基化为 氧甲基多巴而耗尽甲基供体,包括 SAM and 5-MTHF。然而,CSF 5-MTHF 水準的下降僅被 報導于少量病人(見第 IIa 部分)。在 AADCD 治疗中应用活性叶酸的有 4 例报道。在三个 病人中可见一些改善。没有副作用已被报告,但少数指南工作组的人员报告了活性叶酸胃 肠副作用(未发表的观察)。在不同国家,活性叶酸的成本和保险范围各不相同。低 CSF 5MTHF 水平必须补充亚活性叶酸,不是叶酸。推荐剂量见表 4。
R#38(条件性) 所有患者均可考虑补充活性叶酸,并明确推荐用于脑脊液中 5-MTHF 较低 时。
R#39(研究) 在 AADCD 中,需要进一步研究 5-MTHF 以便给出补充活性叶酸及 5-MTHF 追 踪的强有力建议。目前,我们不建议稳定患者定期追踪腰椎穿刺。在发生意外临床恶化的 病例中,应考虑测量 CSF 的 5-MTHF 排除继发性的叶酸缺乏。
 
5-羟色氨酸
5-HTP 是 AADC 形成血清素的底物,它在 AADCD 中的使用中,和左旋多巴一样违反常规
。5 个使用 5-羟色氨酸的 AADCD 患者中,没有一个显示出有效。相反,有 2 名患者出现了 副作用:嗜睡,加重轴向张力减退,腹痛。
R#40(强烈) 根据目前的证据和病理生理机制,5-HTP 不应该用于 AADCD 的治疗。
 
选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
有 4 例 AADCD 患者被报道使用 SSRIs(帕罗西汀、麦角胺和氟西汀)。只有一个病人出现了 可能的、不明确的反应。其余 3 例均无临床疗效,但也有副作用,包括眼震危象恶化和张 力减退,嗜睡和肌张力障碍反应。
R#41(条件性)根据目前的证据,不建议在 AADCD 中使用 SSRIs。
 
AADCD 治疗时间计划
表 4 总结了推荐的药物和剂量。图 2 展示了一个新诊断病人的治疗示意图。在建议 42 中 用于 AADCD 最重要的治疗原则有:
R#42(强烈)治疗 AADCD 的核心建议是:
1)一线治疗药物是选择性多巴胺受体激动剂,MAO 抑制剂、吡哆醇
2)另外的治疗药物是抗胆碱能药物、褪黑素、苯二氮卓类,和α-肾上腺皮质激素受体阻滞剂
3)一般来说,多药合併治疗是需要的,且剂量应按顺序慢慢增加。
4)一般治疗原则要坚持的是:循序渐进,从小剂量开始,缓慢增加药量,停止/停用没有用 的药物。
R#43(研究)AADCD 因为医学治疗的证据少之又少,对 AADCD 进行随机临床试验来改进 治疗是可行的。
 
AADCD 避免使用的药物
被用于止吐,抗精神病的中枢作用的多巴胺拮抗剂,应该避免使用,因为它们有可能恶化 多巴胺不足的症状。氟哌啶醇(多巴胺 2 受体拮抗剂)所引起的不良反应曾在一个案例报 告。胃复安不应用于治疗恶心。左米丙嗪是一种对肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、多巴胺和 5 -羟色胺有拮抗作用的药物,可导致病人出现严重的副作用。对于 5-羟色胺拮抗剂(作为 抗吐药的受体阻滞剂),如 5-HT3,我们了解的不多。从病理生理角度看,副作用是可以 预料的且要避免使用,但缺少文献或可用的临床经验。重要的是,许多药物同时对几种神 经传递物质具有拮抗作用,在介绍给 AADCD 病人前,应谨慎考虑它的潜在利弊。在出现 恶心呕吐的 AADCD 病例中,避免脱水和低血糖症的支持治疗最重要。如果可能的话,应该 避免使用抗多巴胺能剂和抗血清素能剂。如果需要药物治疗,可以考虑用低剂量多潘立
酮。治疗应遵循可用的本地指南,包括心脏情况和剂量建议。虽然多潘立酮是多巴胺拮抗 剂,但它不会穿过血脑屏障,所以预计副作用将较小。
R#44(强烈)在 AADCD 中应避免使用中枢多巴胺拮抗剂。
R#45(GPP)支持性治疗是伴恶心呕吐的 AADCD 患者最好的选择。如果治疗需要,可考虑 使用低剂量多哌立酮。
 
张力障碍危象(张力障碍重积症)
张力障碍危象可出现在 AADCD 病人中,但对于这种稀有的、潜在威胁生命的并发症,关 于其发病率和治疗方式缺乏可获得的数据。张力障碍危象经常被感染或药物调整触发。它 的特点是通过持续严重的肌张力异常收缩,导致气道痉挛和代谢并发症如横纹肌溶解导致 的急性肾功能衰竭。AADCD 的张力障碍危象治疗应该类似于一般方法,包括进入重症监护 病房,补充液体、营养,镇静(通常用苯二氮卓类药物)和必要时呼吸支持。多巴胺拮抗剂 和左旋多巴不应使用。
R#46(GPP) AADCD 中的张力障碍危象是一种潜在的、威胁生命的情况,需要迅速治疗。
 
 
IIIb 非药物治疗
AADCD 的辅助医疗治疗
尽管还没有研究或报告关于 AADCD 的辅助治疗的影响,为了预防继发并发症,促进发 育,多方面的物理疗法,言语疗法,职能治疗,喂养和营养评估(神经)心理治疗和支持是 必不可少的。物理治疗师(康复专家)也是团队中有价值的成员。在这方面对于 AADCD 的病 人来说,是可以如同其他慢性神经系统疾病,例如大脑麻痹一样的治疗。
R#47(GPP)包括一个康复医生和专职医护人员(辅助医疗服务)的多方面团队的参与对 AADCD 患者的健康至关重要。
 
基因治疗和其他外科治疗选择
基因治疗使用病毒载体(2 型腺病毒) 的方法将人类 DDC 基因 cDNA 送到特定脑区,最初是 用于治疗帕金森病患者。将基因转移到双侧壳核的治疗方法已经在 4 名台湾的 AADCD 患 者中进行,进展缓慢但很有希望。进一步的研究正在进行中。目前临床试验正在台湾和日 本招募病人,并在美国和欧洲进行试验,在美国和欧洲试验预期基因转移会针对中脑结 构。目前没有关于 AADCD 患者深度大脑刺激或其他外科治疗选择的经验。
R#48(研究)目前 AADCD 的基因治疗正在研发且进行中。临床试验结果将决定是否可能 进一步在将来实施这种有希望的治疗方法。
 
PartIV:AADCD 并发症和长期管理
心脏代偿失调
从病理生理的角度看,AADCD 的心脏结构异常是不可预测的。在一个病例报告中,心电图 及心脏超声波结果为正常,但在大多数报告中缺乏关于心脏状况的信息。仅里面举了 1 例 心电图为心动过缓的,和 1 例曾在 9 岁时发生心脏骤停,随后发生永久性神经损伤。组织 胆碱能缺乏和自主功能障碍可能导致心脏并发症,尤其在生病或压力情况下更明显(例如 并发感染、接受手术)。
R#49(强烈)应警惕 AADCD 患者于潜在在压力情况下可能出现心脏并发症,并建议以上 情况下需监测心功能。不需要常规监测心功能,但建议任何麻醉或介入之前筛查。如果当 地医疗机构条件允许,心脏筛查应包括转诊病人至(小儿)心脏病学家的临床评估,心电 图和超声心动图。对服用多巴胺激动剂的患者进行心脏筛查,详见建议 28。
 
骨科并发症
在 AADCD 中,骨科并发症常见于发生严重运动障碍(异常張力,姿势,动作稀少)的患者身 上。在少数病人身上出现了挛缩引起的运动问题。建议采取多方面的后续康复治疗。建议 最好在当地的护理机构监控骨科方面(如髋关节和脊柱 x 光片)情况。
R#50(GPP)对运动障碍的 AADCD 患者骨科并发症的监测应遵循标准以进行良好护理。
 
感染
AADCD 患者感染的风险增加的原因,不是由于特定的发病机制,而是继发于包括喂食障 碍、吞咽障碍、活动性降低和反复住院治疗在内的并发症。AADCD 的一个特殊现象,是对 感染所導致的压力反应减弱,这可能会是致命的。治疗医生(专科医生和初级保健医生) 应该意识到这一点。此外,AADCD 患者的体温升高可归因于自主神经温度调节失调,而不 总是由于感染引起的发热。疫苗接种建议按计划进行。
R#51 (GPP)因为 AADCD 患者的压力反应降低,在感染期间建议密切监测。
R#52 (GPP) 建议 AADCD 疫苗接种按计划进行。
 
随访
R#53(强烈):AADCD 患者每年至少应该看有诊治运动障碍或神经代谢性疾病经验的(儿 童)神经科医生,最好是多方面诊治(见 R#46),促进共享保健。
 
急救卡
R#54 (GPP) 建议所有 AADCD 患者拥有一张包涵 AADCD 相关简短信息、可能出现的并发症 和药物的急救卡。一张可以被认同的急救卡在附加文件 3。
 
Part V:社会问题及转归
对家庭的心理支持
目前没有关于 AADCD 患儿的健康和福利的报告。但是从慢性病患兒家庭的研究发现,照 顧者有生活品質下降的危險。家庭压力和父母应对是与生活质量相关的因素。更多背景介 绍及改善对患慢性疾病患儿的父母的支助信息和策略,可参看如“牛顿和莱马克生活品质 评估和评价”。生活品质评估及分析疾病对患者家属的负担是正在进行的 iNTD 注册研究的 重要部分。在独立的案例报告中, AADCD 带基因者其精神障碍的发病率增加。迄今为 止,还没有系统地评价和报告这个问题。
R#55 (强烈):如果当地医疗环境允许,建议给予 AADCD 的照顾者、兄弟姐妹和患者
心理支持(如心理学家、社会工作者)。
R#56 (研究):需要进一步研究以澄清 DDC 基因变异携带者是否有增加原发性(基因决定 性)患精神病的危险。
 
遗传咨询
考虑到该病为常染色体隐性遗传疾病,虽然目前没有关于 ADDCD 有关基因的专门文献,
但可考虑为所有有 AADCD 孩子的父母提供良好临床咨询服务。详细另见 R#60
R#57(强烈):如果当地医疗环境允许,所有 AADCD 患者的父母应该得到标准遗传咨 询。
 
家长组织
为支持 AADCD 患者父母,目前有两个国际经营的非营利性组织:在英国的 AADC 研究信托 基金组织(www.aadcresearch.org),美国的儿童神经递质疾病协会(www.pndassoc.org), 此外,还有西班牙神经递质疾病协会“Deneu ”(www.deneu.org)。这些组织的主要目标是通
过提供相关信息和组织家庭会议来帮助和支持 AADCD 患者的父母,提高对疾病的认识和 资助科学研究。
R#58 (强烈):建议告知 AADC 缺乏的患者父母现有的关于此罕见病的组织。
 
 
从儿童到成人的过渡
目前没有关于 AADCD 患儿从儿童到成人的卫生保健过渡的具体报告。大多数报告集中在 患儿婴儿期和童年期。而关于青春期、生育问题和妊娠均没有相关信息。考虑到大部分患 儿表型严重,认为对于大多数患者来说这不会是重要问题。不过,过去曾有报告比较轻微 的患者并且其临床的表型越来越多样。根据其他导致神经发育障碍疾病的经验,众所周 知,我们关于青年人卫生保健过渡的认识和实践有重大缺口。从以强烈的、家庭为导向的 儿科照顾,到以个体为主的成人保健的转变过程,对于病人及照顾者都是困难的。针对神 经发育性障碍患者的地区医疗服务的差异将出现在各国之间。根据目前文献内容,我们不 可能提出关于 AADCD 患者的过渡治疗的具体建议。但是,准则委员会明确指出应充分准 备这个项目,并且建议采用多学科护理。
R#59 (GPP):AADCD 患者转向成人的过渡照护应做好充分准备,并继续在特殊照护中心發 展。多重领域的团队照护应该继续。
R#60 (研究):强烈建议 AADCD 成人患者的后续研究以了解青春期和成年期可能的新临床 症状以达更好的预后和完善照护。
 
 
 
Part VI.特殊情况
麻醉介入
AADCD 患者 因(小)介入治疗需要麻醉的情况并不罕见,如胃造口的麻醉。只有两篇报道描 述了在两例不同的 AADCD 患者中的麻醉管理。值得注意的是,这些病人静脉注射苯肾上 腺素和多巴胺可能导致相比常人更明显的血流动力学反应。当麻醉介入中发生低血压时, 应启用低剂量多巴胺(例如 1 - 2 ug / kg /分钟)[29]。监测血流动力学功能,温度和葡萄糖水 平很重要,尤其是在长时间的麻醉中。。
R#61(强烈): 因为 AADCD 患者血流动力学不稳定和低血糖症的风险增加,麻醉应该做好 准备。除了心血管监测,推荐监测操作期间的温度和葡萄糖水平。一般来说,术中建议继 续保持标准治疗(包括 MAO 抑制剂)。
 
重症监护管理
有关 AADC 缺陷患者加护病房处置的信息是有限的。在一名患者的病例报告中,在加护病 房用外源性儿茶酚胺治疗期间被发现心脏并发症。另一个病例报告,1 例 11 岁患儿在镇 静治疗后出现 5 小时低血压伴心动过缓。两名患者的自主试验中,两人均显示交感神经血 压调节的严重受损。在病情较重的病人中,由疼痛刺激(如抽血)引起反复发生的心动过缓 導致心肺功能骤停。
R#62(强烈)AADCD 导致交感神经损害与可能的心脏并发症,这应该在加护病房住院期间 提前被预料到。
 
产前检查
产前诊断 AADCD 可以透过在羊水或胎儿血浆中测定 3-OMD, 5-HTP 和 l –多巴胺,但如果所 有致病基因的遗传变异型是已知的,最可靠的产前诊断是对绒毛膜绒毛或羊水细胞进行遗 传分析。
在两份报道中,成功的植入前遗传诊断被描述。五个家庭中有四个家庭胎儿未受影响的出 生。来自同一团队的一份报道中,Chen et al 描述了这种技术在众多的单基因疾病,包括 AADCD 的应用。
R#63(强烈)如果当地医疗资源允许,应提供给 AADCD 的带基因者产前基因诊断或植入 前诊断技术。
 
 
 
总结
AADCD 是一种合并血清素,多巴胺,去甲肾上腺素和肾上腺素缺陷的早期发病障碍。
主要临床症状为肌张力减退,运动障碍(尤其是眼震危象、肌张力障碍),还有运动减退、 发育迟缓和自主神经症状。其表型谱很广,囊括了从非常严重到相对轻微的表型。到目前 为止报道的病例中,除了纯合子 IVS6 + 4A > T 接合变异所有人都有严重表型且在华人发病 率有所增加外,AADCD 没有明显的基因型/表型关联。
 
以下为诊断 AADCD 的三个核心诊断检查:
1)脑脊液中 5-HIAA、HVA、MHPG 含量较低,正常的脑脊液蝶呤,脑脊液中 L-多巴胺、3OMD 和 5-HTP 增加。
2)遗传诊断显示混合杂合或纯合子的 DDC 基因变异疾病
3) 血浆 AADC 酶活性降低
诊断 AADCD 时,应进行基因检测,并且至少三分之二的核心诊断检查是阳性的。如果当 地资源允许,我们建议在有这种罕见的疾病的病人上进行全部三个关键的诊断试验。
 
治疗 AADCD 的核心建议是:
1)一线用药:选择性多巴胺受体激动剂,MAO 抑制剂、吡哆醇;
2)附加的对症治疗药物:抗胆碱能药物、褪黑素、苯二氮卓类,和α-肾上腺素受体阻滞剂
3)一般来说,需要多种药物联合用药
4)整体治疗坚持的原则是:循序渐进接近目标,从小剂量开始,缓慢增加,并且停止/逐渐 撤去无效药。
多重领域的团队(包括理疗师和辅助医疗服务)的参与对 AADCD 患者的治疗是必不可少 的,并应提供给照护人员、其兄弟姐妹和患者心理方面的支持。应该告知病人和照护人员 有关 AADCD 的相关组织。
AADCD 患者至少每年应该給在有运动障碍或神经代谢疾病诊治经验的(儿科)神经科医生 处就诊一次,最好是在多重领域的团队背景下,促进共享照顾方法。
虽然证据水平主要包括第 3 级和第 4 级(非分析性研究和专家意见),利用使用 SIGN 和 GRADE 方法,在这指南里,我们提供了强烈的和有条件下实施的建议。我们认为这一共识 指南将改善世界各地 AADCD 患者的护理。此外,我们提出了几个目前缺乏相关知识的部分 应该在未来被研究解决。
 
表 4 AADC 缺乏症的推荐用药和剂量
1.一线用药
(1)维生素 B6
1) 吡哆醇(维生素 B6)
机制:辅助因子,增强剩余 AADC 活性
剂量:开始:100mg/d,分为 2 剂
             最高:200mg/d
注意事项:由于成本和可获得性,可能会比吡哆醛 5-磷酸酯优先使用。使用 1 年,然后在 稳定的情况下停止使用。如果没有恶化,请继续停止使用。长期大剂量使用会引起严重的 感觉运动神经病。副作用:一般耐受良好,有时恶心、呕吐。
2)吡哆醛 5 -磷酸
机制:辅助因子,增强剩余 AADC 活性
剂量:开始:100mg/d,分为 2 剂
             最高:200mg/d
注意事项:如果吡哆醇有太多的副作用或者效果不好,可以考虑试用。长期大剂量使用会 引起严重的感觉运动神经病。
(2)多巴胺激动剂
1)普拉克索
机制:非麦角衍生的 D2 受体激动剂,对 D3 受体的亚型作用良好。
剂量:开始: 0.005 – 0.010 mg/kg/d (base)分为 1-3 剂,
             增加:每 3-7 days 增加 0.005 mg/kg/d,,
             最高:0.075 mg/ kg/d 或者 3.3 mg/d (base)
注意事项:注意有無盐基不同。和水服用,可与食物一起服用。会有药物引起运动障碍的 高风险
2)罗匹尼罗
机制:非麦角衍生的 D2 受体激动剂,对 D3 受体的亚型作用良好。
剂量:开始: 0.25 mg/d 睡前 2 小时服用;
              增加:每 3-7 天 到 0.5-4.0 mg/d 分 3 剂;
              最大: 0.3 mg/kg/d or 24 mg/d
注意事项:严重肾衰竭病人不要使用。和食物服用。在 AADC 缺乏病人使用经验有限, 医生 应仔细推断和使用。可能和其他多巴胺激动剂一样会有药物引起运动障碍的高风险。
3)罗戈斯廷贴片
机制:非麦角衍生的 D2 激动剂,对 D3 受体的亚型作用良好;对 D2, D1 和 D5 也有影 响;同时也是α2B 和 5HT1A 激动剂。
剂量:大于 12 岁和重于 15kg,
             开始: 2 mg/d
             增加 :每週 2mg
             最大:8 mg/d。
注意事项: <12 岁/<15 公斤的儿童使用沒有資料。切勿切片使用。较低的剂量和/或较慢 的增加药物以免引起运动障碍。皮肤反应经常发生(约 30%)。亚硫酸盐会引起过敏反 应。检查 MRI 或进行心脏电复律时不可使用该药物(药物含铝)。
4)溴隐亭
机制:麦角衍生 D2 受体激动剂,D1 受体拮抗剂
剂量:开始: 0.1 mg/kg/d (最大 1.25 mg/d); 
             增加:每周增加 0.1 mg/kg/d (最大 1.25 mg/d)一直到 0.5 mg/kg/d (最大 30 mg/d) ,分成 2-3 剂
注意事项:优先使用非麦角衍生类多巴胺受体激动剂。随餐服用。发生纤维化并发症的风 险较小,使用药物前和使用期间均要进行心脏检查。高剂量使用会有高风险,成人的剂量 需要保持在 30mg/d 之内。保持最低有效剂量。
5)高利特或卡角麦林
机制:麦角衍生物
剂量:不使用
注意事项:发生纤维化并发症的风险很高所以不适用
(2)MAO 抑制剂
1)司来吉兰
机制:MAO-B 抑制剂(高剂量为非选择性)
剂量:开始:0.1 mg/kg/d ,分成 2-3 剂。
             增加:每两周增加 0.1 mg/kg/d 到 0.3 mg/kg/d 或 10 mg/d
注意事项:在早餐和午餐随餐服用。失眠者避免夜间使用。舌下含服剂量低得多。
2) 强内心百乐明(反苯环丙胺/苯环丙胺)
机制:非选择性MAO-A和MAO-B抑制剂
剂量:开始  0.1 mg/kg/d,分成2剂量
         增加:每两周增加0.1 mg/kg/d 至0.5 mg/kg/d
         最大:每天30mg
注意事项: 在早餐和午餐随餐服用,失眠者避免夜间服药。AADC 缺乏症的患者由于多巴 胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的含量较低,发生 “干酪效应 “的可能性很小(摄入大量酪胺 导致高血压危象)。
2.附加症状治疗药物
(1)抗胆碱能类药物(肌张力障碍/自主神经系统症状)
1)苯海索
机制:抗胆碱能药物,恢复神经递质平衡
剂量:<15 kg: 开始: 0.5-1 mg/d, 1 剂
                           增加:每 3-7 天增加 1 mg/d,每天分成 2-4 剂
             >15 kg: 开始:2 mg/d,分成 2 剂
                           增加:每 3-7 天增加 2mg/d,每天分成 2-4 剂
            有效剂量的范围:6-60mg 
            最大:<10 kg 30 mg/d
                         >10 kg 60 mg/d
注意事项:一般来说,越年轻,耐受性越大;成人剂量通常超过推荐剂量(15mg/天)。最 大剂量是由副作用决定的:例如口干、眼干、视力模糊(瞳孔扩大)、尿潴留、便秘。高剂量 有镇静作用。
2)苯托品
机制:中枢抗胆碱能药。可抑制突触前再摄取多巴胺。
剂量:开始: 1 mg/d,分成 2 剂
             增加:每周增加至 4mg/d
注意事项:抗胆碱能药物的副作用:口干、眼干、视力模糊(瞳孔散光)、尿潴留、便秘。高 剂量有镇静作用。
(2)鼻塞
1)氧甲基唑啉或二甲唑啉滴鼻剂
机制:作为α-肾上腺素能激动剂导致局部血管收缩
剂量:按照一般年龄的剂量指南使用。在长期使用时尽量使用最低可用剂量。
注意事项:使用时可考虑停药几周以避免发生药物依赖。由于 AADC 缺乏症患者的多巴 胺、去甲肾上腺素和肾上腺素水平较低,所以与 MAO 抑制剂合用时不太可能出现高血压 危象。
(3)睡眠障碍
1)褪黑激素
机制:调节入睡和昼夜循环
剂量:开始:3 mg/d, 睡前 4 小时服用。
             最大: 5-8 mg/d
注意事项:开始服用时可能发生夜间惊恐发作(个人经验)。不同国家的可获得性不同。
(4)易怒/睡眠障碍
1)可乐定
机制:中枢性抗高血压药物;咪唑啉(I1)和α2 -受体激动剂
剂量:开始 0.1 mg/d ,睡前服用
             增加:到最大 3 mg/d,睡前服用
注意事项:大剂量使用时要检测血压。有镇定作用所以睡前服用。
 
3.只用于特例
(1)左旋多巴结合位点变异
1)左旋多巴(不含卡比多巴)
机制:作为 AADC 形成多巴胺的底物;对某些特定的变异结合位点有效
剂量:开始:0.5-1 mg/kg/d,分成 3 剂
             增加:每 2 周增加 1 mg/kg 到 5 mg/kg/d。只有在临床有效的情况下,最大可以增加 到 15 mg/kg/d。 注意事项:只有当已知结合位点变异时,才作为一线治疗药物的。否则,在临床情况稳定 的情况下,作为三线治疗试验,为期 2 个月(如病情恶化,可少于 2 个月)。治疗期间监测 脑脊液,包括 5-MTHF。
(2)脑脊液中低浓度的 5-MTHF
1)叶酸(叶酸钙)
机制:AADCD 中过量的 L-多巴甲基化会导致甲基供体的消耗。
剂量:1-2 mg/kg/d,最大剂量 20 mg/ d
注意事项:只有在脑脊液中 5-MTHF 浓度低的时候才用于治疗。和左旋多巴联合使用时, 要监测 5-MTHF。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 
AADC 缺乏症的治疗方案。图 2 反映了一个新诊断为 AADCD 患者的可能的治疗方案。药物 剂量和增加的计划见表 4。左边是一线治疗药物,即在诊断明确后首先使用吡哆醇(步骤 1),两周后开始步骤 2:使用任何一种多巴胺激动剂,或是 MAO 抑制剂。经过两个月有 效剂量治疗,开始加入步骤 3:多巴胺激动剂或 MAO 抑制剂。使用多巴胺激动剂或 MAO 抑制剂的顺序是可以互换的。剂量的增加取决于效果和耐受性。如果某个药物无效或副作 用太多,则考虑在进行下一步之前用来自同一类的另一个药物替换它。如果出现不可容忍 的副作用,则应停止治疗。在 1 年左右的稳定治疗后,应当重新评估:考虑停止使用没有 明确的治疗效果的药物(一次只停用 1 种)。因此,经常需要再次进行评估,一旦情况恶 化,应复用药物。在右边,描述了额外的对症治疗,不同的药物类别,可以针对到特定的 症状。同时始终避免启动一种以上的药物。需要经常评估耐受性和效果,停止使用没有明 显效果或有不可容忍的副作用的药物。特殊情况下的治疗(左旋多巴,叶酸)在此图中没 有描述(见正文)。
简称: DA-agonist: 多巴胺激动剂; MAOI:单胺氧化酶抑制剂; OGC:动眼危象
 

 

quick links

stay in touch

  • Grey LinkedIn Icon
  • Grey Facebook Icon
  • Grey Twitter Icon
  • Grey YouTube Icon
  • Grey Instagram Icon

find us

e: enquiries@aadcresearch.org

Tel: 01883 674467

 

The AADC Research Trust

Soper Hall, 2 Harestone Valley Road,

Caterham, Surrey, CR3 6HY

Registered Charity UK & Wales No: 1114367

© AADC Research Trust